Na základě předpokladu, že existuje jistá překrývající se podobnost některých nádorů vyskytujících se u lidí a psů, a to i na genetické úrovni, získala popularitu tzv. komparativní onkologie. Tento koncept však může být relevantní pouze pro onemocnění, jež jsou společná pro psy i lidi, jakými jsou například lymfom, osteosarkom či melanom. Naproti tomu u většiny malignit vyskytujících se u lidí, jako jsou karcinomy plic, tlustého střeva, prsu, prostaty či pankreatu, aplikovatelný do veterinární medicíny a výzkumu není.
Budoucnost protinádorové imunoterapie je velmi slibná díky několika významným objevům:
Růst tumorů může být kontrolován více imunitními mechanismy, které se dělí na tumor-nespecifické a tumor-antigenně specifické. Nespecifická destrukce tumoru je zprostředkovaná vrozenou imunitou a nezávislá na T lymfocytech, kdežto tumor-specifická imunita je zprostředkovaná primárně T a B lymfocyty.
Nespecifická protinádorová imunita je nejčastěji vyvolána podáváním obecně aktivujících látek, které cílí na pattern recognition receptory jako jsou toll-like receptory (TLR) a nod-like receptory (NLR). Protože nespecifická imunoterapeutika často nevyvolávají efektivní odpověď paměťových T lymfocytů, musejí se podávat opakovaně a často (např. každý týden), aby se udržela kontrola nad onemocněním.
Naopak tumor-specifická imunita je zprostředkována efektorovými a paměťovými T lymfocyty, zejména CD8, a v menší míře B lymfocyty. Aktuálně jsou nejúčinnější a cenově nejvýhodnější protinádorové vakcíny. Jedná se o formu aktivní protinádorové imunoterapie, kdy jsou pacienti opakovaně imunizováni antigeny derivovanými z nádorů, které buď de novo vyvolávají odpověď T lymfocytů, nebo znásobují již existující protinádorovou imunitní odpověď. Největší překážkou širšího použití protinádorových vakcín ve veterinární medicíně je dostupnost dobře charakterizovaných tumor-specifických antigenů.
Protinádorová imunoterapie ve veterinární medicíně donedávna spoléhala převážně na podávání nespecifických imunoterapeutik nebo na tzv. modulátory biologické odpovědi. Aktuálně se imunoterapie posouvá směrem k terapeutikům, jež cílí specifičtěji na populaci buněk přirozené imunity, jako jsou NK buňky nebo monocyty.
Aktivované makrofágy a monocyty mohou likvidovat nádorové buňky přímo nebo nepřímo ovlivňovat jejich růst produkcí cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α). Jedním z nejdůkladněji zhodnocených imunoterapeutik cílených na makrofágy ve veterinární medicíně s prokázanou antimetastatickou aktivitou u osteosarkomů psů je NLR agonista MTP (známý jako L-MTP-PE, podávaný coby liposomální formulace).
Aktivované NK buňky mohou likvidovat nádorové buňky přímo cytotoxicky, a co je důležité, NK buňky také uvolňují velké množství interferonu gamma (IFN-γ) − cytokinu, který vykazuje přímou i nepřímou protinádorovou aktivitu. NK buňky navíc aktivuje interleukin 12 (IL-12), který spouští uvolňování IFN-γ. Ve studiích byla použita metoda podání genové terapie IL-12 intratumorálně elektroporací, kdy výsledkem bylo oddálení růstu a eventuálně remise nádoru.
Klinický vývoj imunoterapie založené na NK buňkách byl ovšem nepříznivě ovlivněn nedostatkem hlubších poznatků o psích NK buňkách. Od roku 2000, kdy byly popsány poprvé, nebylo identifikováno mnoho dalších vlastností těchto buněk.
Mikroprostředí tumoru je složené z několika populací stromálních buněk, zahrnujících fibroblasty, endotelové buňky a makrofágy. Růst tumoru podporují více mechanismy zejména makrofágy asociované s nádorem a nezralé monocyty a neutrofily. Použití liposomálního klodronátu na depleci monocytů a makrofágů na myších modelech mělo významný protinádorový efekt.
Koncept celobuněčných protinádorových vakcín umožňuje vyvolávat imunitní odpověď proti velkému počtu potenciálních nádorových antigenů, zejména v případě autologních protinádorových vakcín. Aktuálně tento přístup neumožňuje masovou produkci, protože naráží na velký problém s kontrolou kvality.
Pro generování tumor specifické odpovědi lze použít purifikované nádorové antigeny. Teoreticky jde o přístup, který je atraktivní z pohledu nákladů, škálovatelnosti a kvality. Existuje mnoho slibných přístupů založených na vakcínách vytvářejících imunitu u psů, ačkoli v současnosti nemáme jednoznačný průkaz jejich schopnosti kontrolovat růst určitých nádorů.
Tyto strategie zahrnují modifikaci T lymfocytů ex vivo tak, aby efektivněji zacílily na nádorové buňky, dále blokaci checkpoint molekul T lymfocytů a modulaci odpovědi regulatorních T lymfocytů tak, aby snižovala imunosupresi tumorem.
Významných výsledků bylo dosaženo v humánní onkologii použitím monoklonálních protilátek blokujících signalizaci tzv. checkpoint molekulami exprimovanými na povrchu T lymfocytů. Imunitní checkpoint molekuly exprimované na povrchu buněk jsou regulační proteiny limitující nekontrolovanou proliferaci T lymfocytů a jejich efektorovou funkci. Velkou výhodou použití monoklonálních protilátek proti checkpoint molekulám je, že jsou tumor nespecifické a mohou být použity k léčbě různých typů nádorových onemocnění. Technika nevyžaduje ex vivo manipulaci s T lymfocyty pacienta.
Pozitivní výsledky s použitím inhibitorů imunitních kontrolních bodů, tj. monoklonálních protilátek proti checkpoint molekulám, zejména u melanomů a lymfomů u lidí, podnítily hledání psích monoklonálních protilátek. S ohledem na dostupná data týkající se psích checkpoint inhibitorů je jejich význam aktuálně omezený, a to zejména z hlediska poměru nákladů a reálných benefitů.
Třetí strategií jak nespecificky zvýšit T-lymfocytovou protinádorovou imunitu je odstranění imunosupresivních regulačních T lymfocytů (Tregs). Například studie na myších modelech ukázaly, že odstranění Tregs použitím monoklonálních protilátek může zvýšit protinádorovou imunitu závislou na T lymfocytech.
V budoucnu se imunoterapie nádorových onemocnění pravděpodobně stane čtvrtým pilířem onkologické léčby ve veterinární medicíně společně s chirurgií, chemoterapií a radioterapií, podobně jako v medicíně humánní.
Aby bylo možné nabídnout psím pacientům nové možnosti imunoterapie, ze kterých by mohli mít skutečný prospěch, je potřebný další výzkum a detailní poznatky o složkách imunitního systému psů a jejich interakcích s nádory. Také je nutná podrobná analýza nádorových antigenů, jejich imunogenity a terapeutické cílitelnosti. Bez detailních znalostí specifik jejich imunitního systému nelze u psů považovat provádění klinických studií s novými molekulami určenými pro potenciální použití u lidí za užitečné.
(zaru)
