Gen MDR1 kóduje P-glykoprotein (P-gp), lékový transportér, který hraje klíčovou roli při distribuci léčiv. Defektní funkce P-gp může vést k závažným až fatálním nežádoucím účinkům léků z důvodu jejich zvýšené expozice v CNS nebo zvýšené systémové expozice (nedostatečné vylučování léků žlučí a/nebo ledvinami pomocí P-gp).
Mutace genu MDR1 byly popsány u psů i koček. Obecně je toxicita nejzávažnější u homozygotů, ale může se vyskytnout i u heterozygotů (viz tab. 1). Homozygot nese mutaci v obou alelách a předává 1 kopii defektního genu na potomky. Heterozygot má pouze 1 kopii mutovaného genu MDR1, je zde však 50% šance, že se vadný gen přenese na potomky. Při podávání vyšších dávek stejné látky mohou heterozygoti reagovat obdobně jako homozygoti.
Je třeba dodat, že defektní funkce P-gp může být i důsledkem interakcí mezi léky. Některé běžně používané látky mohou inhibovat funkci P-gp, a to i u zvířat s normální strukturou genu MDR1.
Tab. 1 Léčiva, kterým je třeba se vyhnout nebo je používat v nižších dávkách (zdroj: Mealey, 2016)
|
Antiparazitika |
makrocyklické laktony* |
|
Za bezpečné se považují dávky indikované při dirofilarióze (vždy prostudovat příbalový leták), vyšší dávky mohou vést k nežádoucím neurologickým účinkům u +/+ i +/− Ivermektin: dávky pro léčbu svrabu (300−600 µg/kg) mohou způsobit závažnou (potenciálně smrtelnou) neurologickou toxicitu u +/+ Pozn.: Autorce se podařilo u některých +/ − použít ivermektin k léčbě sarkoptového svrabu a generalizované demodikózy, a to v závislosti na dalších faktorech (např. schopnost majitele vypozorovat časné příznaky toxicity) Milbemycin, moxidektin, selamektin ve vyšších dávkách a/nebo při častějším podávání: u +/+ byla v případě vyšší dávky (cca 10−20× vyšší než preventivní dávka proti dirofilarióze) nebo častějšího používání (denně místo měsíčně) prokázána neurologická toxicita |
|
oktadepsipeptidy |
|
Kombinace emodepsid + prazikvantel může vyvolat neurologickou toxicitu u koček s mutací MDR1 i u +/+ psů | |
|
Chemoterapeutika |
antibiotika/antineoplastika |
|
Psi +/+ i +/ – mají zvýšené riziko neutropenie, trombocytopenie a nežádoucích účinků na trávicí trakt Autorkou doporučené dávkování u psů +/+:
U psů +/–:
|
|
vinka alkaloidy |
|
Hrozí:
Současná doporučení (off label) – psi:
| |
|
taxany |
|
Neexistují žádné schválené přípravky s obsahem těchto látek pro použití u psů nebo koček s mutací MDR1 Paklitaxel způsobil těžkou myelosupresi u +/ – psa léčeného sníženou dávkou této látky Použití taxanů by mělo byt vždy pečlivě zváženo | |
|
GIT |
antidiaroika |
|
Opioid vylučovaný z CNS pomocí P-glykoproteinu U +/+ psů může dosáhnout vysokých koncentrací v CNS, riziko neurologické toxicity (deprese CNS) Účinek může být zvrácen pomocí opioidních antagonistů (naloxon) |
|
antiemetika |
|
Autorce je známo několik +/+ psů, u kterých se po podání tohoto přípravku vyskytla mírná až středně těžká deprese CNS Ondansetron je substrátem P-glykoproteinu, jiná antiemetika mohou být vhodnější volbou, zejména u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří dostávají chemoterapeutika, jež jsou také substráty P-glykoproteinu U +/+ i +/ – jedinců může konkurence substrátů o P-glykoprotein při vylučování žlučí nebo ledvinami zpozdit clearance a následně zvýšit toxicitu | |
|
Analgetika/sedativa |
|
Indikovaný jako trankvilizér a preanestetikum U psů s mutací MDR1 má tendenci způsobovat hlubokou a prodlouženou sedaci Snížení dávky by mělo zajistit takovou úroveň trankvilizace a/nebo sedace, jaká se očekává u normálního psa, který dostává plnou dávku:
| |
|
Může způsobit hlubší a dlouhodobější sedaci u psů s mutací MDR1 Snížení dávky by mělo zajistit úroveň trankvilizace a/nebo sedace, jaká se očekává u normálního psa, který dostává plnou dávku:
| ||
|
Antimikrobika |
makrolidová ATB |
|
Kolie +/+ vykazovaly příznaky neurologické toxicity krátce po podání erytromycinu Po vysazení erythromycinu, neurologické příznaky zcela ustoupily Žádné další potenciální příčiny neurologické toxicity nebyly zjištěny |
Pozn.: +/+ = homozygot, +/ – = heterozygot.
* Pouze v off label dávkách; dávky pro prevenci dirofilariózy u psů a koček by měly být bezpečné.
Ketokonazol a spinosad mají schopnost inhibovat funkci P-gp, proto mohou vést u psů (a pravděpodobně i u koček) k toxicitě léčiv transportovaných P-gp i u jedinců bez mutace MDR1. Je popsána toxicita ivermektinu u psů bez mutace MDR1 podávaného v kombinaci s ketokonazolem nebo spinosadem. Obdobně byla popsána u kombinace ketokonazol + vinblastin.
Mutace MDR1 byla identifikována především u psů pasteveckých plemen (viz tab. 2). Psům stačí získat 1 kopii mutované alely MDR1 od rodiče s rizikovou linií plemene, postižení tak mohou být i kříženci.
Tab. 2 Přibližná četnost mutací genu MDR1 (zdroj: Mealey, 2016)
|
Plemeno |
Četnost výskytu mutace |
|
kolie |
70 % |
|
dlouhosrstý vipet |
65 % |
|
australský ovčák |
50 % |
|
miniaturní australský ovčák |
50 % |
|
McNab ovčák |
30 % |
|
silken windhound |
30 % |
|
anglický ovčácký pes |
15 % |
|
šeltie |
15% |
|
německý ovčák |
10 % |
|
kříženci pasteveckých plemen |
10 % |
|
kříženci |
5 % |
|
bobtail |
5 % |
|
border kolie |
< 5 % |
|
kočky |
< 4 % |
Abamektin (podobně jako ivermektin) je účinnou látkou v mnoha pesticidech. Tyto produkty mohou u psů s mutací MDR1 způsobit závažnou neurologickou toxicitu. Klinické příznaky u psů jsou podobné těm u ivermektinové toxikózy. Doposud se neví o specifické toxicitě abamektinu u koček, ale očekávají se podobné klinické příznaky jako u ivermektinu.
Pozor i na exkrementy hospodářských zvířat, která byla odčervována léky rizikovými pro psy s dysfunkcí P-gp.
Greyhoundi se po podání některých injekčních anestetik (např. thiopentalu, thiamylalu či propofolu) zotavují pomaleji než jiná plemena psů, pravděpodobně kvůli snížené expresi izoenzymu CYP2B11 jaterního cytochromu P450. CYP2B11 metabolizuje řadu anestetik, včetně propofolu, ketaminu, midazolamu a medetomidinu.
U chrtů a některých dalších plemen (viz tab. 3) byla nedávno identifikována mutace H3 v genu pro CYP2B11, která snižuje expresi tohoto izoenzymu in vitro. Výskyt mutace u greyhoundů se liší, pravděpodobně z důvodu selektivního chovu pro různé účely.
Tab. 3 Plemena psů, u kterých je známa mutace H3 CYP2B11 (zdroj: Mealey a Court, 2021)
|
Plemeno |
Četnost výskytu mutace |
|
greyhound (registrovaný Americkým kynologickým svazem) |
59 % |
|
rhodéský ridgeback |
28 % |
|
barzoj |
26 % |
|
greyhound (registrovaný Národní asociací chrtů) |
17 % |
|
italský chrtík |
11 % |
|
vipet |
11 % |
|
skotský jelení pes |
11 % |
|
silken windhound |
7 % |
|
španělský galgo |
6 % |
|
dlouhosrstý vipet |
5 % |
|
ibizský podenco |
3 % |
|
zlatý retrívr |
12 % |
|
border kolie |
8 % |
|
labradorský retrívr |
6 % |
|
kříženci |
2 % |
Přecitlivělost na sulfonamidy se může projevovat horečkou, keratoconjunctivitis sicca, hepatotoxicitou, kožními erupcemi, krevními dyskraziemi a/nebo artropatií a u dobrmanů může vést až k 21% úmrtnosti.
V nedávné studii byla zjištěna souvislost mezi mutací v genu pro cytochrom b5 reduktázu (CYB5R3) a přecitlivělostí na sulfonamidy (pravděpodobně podíl na clearance sulfonamidů). Mutace je zastoupena především právě u dobrmanů, ale může se vyskytnout i u jiných plemen.
(kata)
Zdroje:
1. Mealey K., Court M. H. Top 5 breed-specific considerations to avoid adverse drug effects. Clinician's Brief, 2021. Dostupné na: www.cliniciansbrief.com/article/top-5-breed-specific-considerations-avoid-adverse-drug-effects
2. Mealey K. MDR1 gene mutations & drug therapy. Clinician's Brief, 2016. Dostupné na: www.cliniciansbrief.com/article/mdr1-gene-mutations-drug-therapy
3. Mealey K. How should I treat dogs & cats with MDR1 mutation? Clinician's Brief, 2016. Dostupné na: www.cliniciansbrief.com/article/how-should-i-treat-dogs-cats-mdr1-mutation
4. MDR1 testing for dogs and cats. Washington State University, 2023. Dostupné na: https://prime.vetmed.wsu.edu
