Když léčba škodí aneb hematologické nežádoucí účinky veterinární farmakoterapie

3. 5. 2021

Každá terapie může být provázena nežádoucími účinky, včetně těch, které postihují krevní buňky. Některá léčiva, například chemoterapeutika, způsobují předvídatelnou supresi kostní dřeně, jiná mohou spustit dopředu neočekávanou, na dávce nezávislou idiosynkratickou reakci. Nežádoucí hematologické účinky některých léčiv (např. chemoterapeutika, fenylbutazon, fenobarbital a další) se vyskytují poměrně často, a je proto vhodná pravidelná kontrola hematologického profilu pacienta.

Úvod

Aplikace některých léčiv je spojena s nežádoucími účinky (NÚ) ovlivňujícími hemopoetický systém. Tyto NÚ můžeme obecně rozdělit do 2 kategorií

  • Typ A – NÚ předvídatelné, závislé na dávce, obvykle spojené s myelosupresí.
  • Typ B – idiosynkratické reakce, které přímo nesouvisejí s farmakologickými účinky léčiva, jsou nepředvídatelné a mohou zahrnovat celou řadu patomechanismů. Obvykle se jedná o vrozenou nebo získanou citlivost pacienta spojenou s odlišnostmi v metabolizaci látky nebo s imunitní odpovědí na léčivo či jeho metabolity. Idiosynkratické NÚ jsou často spojeny s imunitně nebo oxidačně zprostředkovanou destrukcí krevních buněk, případně toxickým poškozením kostní dřeně.

Mechanismus vzniku hematologických NÚ

Místo a mechanismus, kde a jak léčivo působí, jsou důležité pro prognózu zotavení z NÚ. Některé léky však ovlivňují hemopoetický systém na více místech a více mechanismy. Poškozeny mohou být přímo krevní buňky nebo kostní dřeň včetně kmenových hemopoetických buněk, proliferujících hemopoetických buněk a stromatu kostní dřeně. Maturované erytrocyty jsou obzvláště citlivé na oxidační poškození. Poměrně častá je rovněž imunitně zprostředkovaná destrukce krvinek. Progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně jsou zranitelné léčivy ovlivňujícími rychle se dělící buňky. Poškozeny mohou být i kapiláry a sinusoidy kostní dřeně s následným intersticiálním edémem, krvácením, nekrózou, myelofibrózou nebo zánětem.

Vyhodnocení podezření na hematologické NÚ

Časová souvislost léčby s hematologickou poruchou sama o sobě neposkytuje důkaz o NÚ. Vždy by měly být posouzeny a vyloučeny další možné příčiny onemocnění. Důležité je zejména pečlivé posouzení anamnézy a hematologické vyšetření. Ve veterinární medicíně nejsou stanovena standardní kritéria pro posouzení hematologických NÚ léčiv, nicméně můžeme vycházet ze standardů humánní medicíny s přihlédnutím k druhovým a plemenným specifikům pacienta.

Neutropenie (< 1,5 × 109/l) jako NÚ se obvykle objeví již v průběhu terapie, rovněž vzestup počtu neutrofilů po ukončení léčby je signifikantní. Naopak vztah neutropenie k terapii je nepřesvědčivý, pokud se objeví až 1 měsíc po ukončení terapie nebo později.

Trombocytopenii, která vznikne během 1 měsíce od zahájení léčby a/nebo její remise nastane během 3 týdnů od ukončení terapie, lze považovat za NÚ.

Anémie spojená s intravaskulární hemolýzou se obvykle objevuje rychle, bývá závažná a doprovázená ikterem a hemoglobinurií; extravaskulární hemolýza bývá pozvolnější, s méně výraznými příznaky. Anémie v důsledku myelosuprese má pomalejší, progresivní nástup, může však mít trvalejší charakter.

Nežádoucí účinky typu A

Chemoterapeutika

Myelosupresivní potenciál protinádorových léčiv spočívá v jejich toxickém vlivu na buňky s vysokým mitotickým potenciálem (buňky progenitorové i proliferující). Cytopenie způsobená myelosupresí je nejčastější chemoterapeutickou toxikózou a často vyžaduje dočasné nebo trvalé přerušení léčby. Neutropenie se objevuje za 5−7 dní od počátku myelosuprese, trombocytopenie za 7−9 dní a anémie bývá zpravidla přítomná pouze při dlouhodobé léčbě. Počty neutrofilů a trombocytů se zvyšují obvykle za 72−96 hodin po ukončení terapie. Riziko infekce zůstává u většiny psů a koček poměrně nízké, dokud se počet neutrofilů drží nad 1,5 × 109/l. Pro posouzení antiinfekční obrany pacienta je nutné posuzovat počet neutrofilních granulocytů, nikoliv jen celkový počet leukocytů.

Léky s oxidačními účinky

Oxidativní poškození buněčných membrán se projevuje peroxidací lipidů nebo zesíťovatěním bílkovin. U erytrocytů dochází k oxidaci hemového železa za vzniku methemoglobinu (MetHb). Pokud koncentrace MetHb přesáhne 10 % z celkového hemoglobinu, objevuje se cyanóza. Zesíťování sulfhydrylových skupin molekul hemoglobinu vede k tvorbě Heinzových tělísek. NÚ zahrnují hemolytickou anémii a hypoplazii kostní dřeně. Mezi léky nejčastěji spojené s oxidačním poškozením patří paracetamol, kyselina acetylsalicylová, fenacetin, menadion a methylenová modř.

Estrogeny

Na rozdíl od koček jsou psi velmi náchylní k estrogeny indukované supresi kostní dřeně. K poškození může dojít již jednou vysokou dávkou, opakovanými nižšími dávkami exogenních estrogenů či patologickým zvýšením produkce endogenních estrogenů. U postižených psů je počáteční leukocytóza následována útlumem kostní dřeně s výslednou neregenerativní anémií, leukopenií a trombocytopenií. K zotavení obvykle dochází přibližně za 1 měsíc. U některých zvláště citlivých jedinců může dojít k rozvoji závažné aplastické anémie s nepříznivou prognózou.

Nežádoucí účinky typu B

Nesteroidní antiflogistika

Při podávání fenylbutazonu byly popsány 2 typy NÚ – imunitně zprostředkovaná přechodná agranulocytóza a aplastická anémie, objevující se několik měsíců až let od ukončení terapie.

Azathioprin

Jeden až několik měsíců po zahájení léčby imunosupresivními dávkami byly pozorovány neutropenie a trombocytopenie či pancytopenie. Zdá se, že kočky jsou k myelotoxicitě azathioprinu citlivější.

Antikonvulziva

Při podávání fenobarbitalu a primidonu byla pozorována neutropenie a trombocytopenie. Častá je myelofibróza a nekróza kostní dřeně spojená s bicytopenií či pancytopenií nebo těžkou neregenerativní anémií. Experimentální dlouhodobé podávání fenytoinu vedlo k makrocytóze, trombocytopenii a neutropenii spojené s hypersegmentací neutrofilů.

Antibiotika

Antibiotická terapie může být provázena neutropenií, trombocytopenií a hemolytickou anémií. Předpokládá se imunitně zprostředkovaná etiologie, jelikož u řady psů byly přítomné protilátky proti destičkám a/nebo pozitivní Coombsův test. Může však docházet i k poškození kostní dřeně. Po terapii chloramfenikolem byla popsána neregenerativní sideroblastová anémie; na rozdíl od lidí však nedochází ke vzniku těžké aplastické anémie.

Antiparazitika

Popsány byly případy nekrózy kostní dřeně koagulačního typu a aplazie kostní dřeně (metronidazol, albendazol, fenbendazol), případně imunitně zprostředkovaná trombocytopenie či hemolytická anémie (levamisol). Po ukončení terapie došlo u většiny popisovaných pacientů k obnově hemopoezy.

Antityreoidální léky

U 8,6 % koček s hypertyreózou léčených propylthiouracilem a 3,8 % koček s thiamazolem se objevila těžká trombocytopenie a agranulocytóza. Mírná leukopenie, eozinofilie a lymfocytóza byly přítomny u 16,4 % koček léčených thiamazolem.

Závěr

Mezi léky, u nichž jsou nejčastěji hlášeny NÚ postihující krevní buňky, patří chemoterapeutika, estrogeny (u psů), fenylbutazon, paracetamol, fenobarbital, azathioprin, propylthiouracil a thiamazol (u koček). U pacientů podstupujících terapii léky, s nimiž je spojené vysoké riziko výskytu hematologických NÚ, by mělo být pravidelně prováděno kompletní hematologické vyšetření, které může odhalit zhoršující se stav již v počátku a zabránit tak ireverzibilním následkům.

(tom)

Zdroje:
1. Weiss D. J. Drug-associated blood cell dyscrasias. Compendium: Continuing Education for Veterinarians Vetlearn.com, 2012. Dostupné na: http://vetfolio-vetstreet.s3.amazonaws.com/57/ff05d09de811e18eed005056ad4736/file/PV0612_Wiess_CE.pdf
2. Bersan E., Volk H. A., Ros C., De Risio L. Phenobarbitone-induced haematological abnormalities in idiopathic epileptic dogs: prevalence, risk factors, clinical presentation and outcome. Vet Rec 2014; 175 (10): 247, doi: 10.1136/vr.102158.
3. Kobayashi T. Management of chemotherapy side effects. World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, 2015. Dostupné na: www.vin.com/apputil/content/defaultadv1.aspx?pId=14365&catId=73692&id=7259173



Štítky
Malá zvířata
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se