Co víme o genetice srdečních chorob u psů? Recentní přehled aktuálních poznatků

Úvod

V humánní medicíně bylo identifikováno mnoho genetických mutací, které jsou spojené s rozvojem srdečních onemocnění. Týkají se zejména genů ovlivňujících Ca²⁺/Na⁺ transport, transkripční faktory, desmosomové, sarkomerové a cytoskeletové proteiny nebo proteiny jaderného obalu.

Mutace v podobných genech byly identifikovány i u koček (mainská mývalí, ragdoll, sfinx…). Jedním z klíčových kroků ke zlepšení zdraví v chovatelských programech bylo zavedení genetického testování, které umožňuje rychlou identifikaci predisponovaných jedinců před jejich zařazením do chovu.

   

Dilatační kardiomyopatie (DCM)

DCM je běžné onemocnění postihující zejména velká plemena, jako je dobrman, německá doga, irský vlkodav, skotský jelení pes a novofundlandský pes. Je popisována jako idiopatická primární porucha myokardu s narušením systolické funkce a sekundární dilatací komor. Může být doprovázena změnami v EKG.

Diagnózu určíme vyloučením ostatních příčin špatné systolické funkce a dilatace srdce, jakými mohou být myokarditida, hypotyreóza, objemové přetížení, deficit taurinu a nutriční kardiomyopatie. Dalším stavem, který může napodobovat fenotyp DCM, je kardiomyopatie vyvolaná tachykardií, kdy trvale zvýšená srdeční frekvence může vést k dysfunkci levé komory.

Předpokládá se, že primární DCM má genetický původ, je dědičná a přechází z jedné generace na druhou. Přesný mechanismus vedoucí k expresi fenotypu DCM zůstává neznámý a je pravděpodobné, že u jednotlivých plemen se na něm podílejí různé mutace. Předpokládá se, že DCM má nekompletní penetranci a variabilní expresi, tzn. stejná mutace může vést k různé míře projevu fenotypu onemocnění.  

Dobrman

Kumulativní prevalence DCM u dobrmanů dosahuje 58 %. Projevuje se dilatací levé komory nebo srdeční arytmií, přičemž stavy se mohou vyskytovat společně nebo odděleně. Původně se předpokládal vyšší výskyt u samců, ale současné studie to neprokázaly. Zjistilo se však, že existují rozdíly v projevech nemoci mezi psy a fenami. Zatímco u samic se pravděpodobněji vyvine ventrikulární arytmie, u samců se dříve objevují echokardiografické změny.

DCM je u dobrmanů považováno za autosomálně dominantní dědičné onemocnění. Geny, které odpovídají za DCM u lidských pacientů, byly studovány i u dobrmanů, nicméně žádný z nich nebyl konzistentně spojen s rozvojem nemoci u tohoto plemene. Existují rozdíly mezi americkou a evropskou populací dobrmanů – u amerických byl zdokumentován vztah mezi DCM a mutací v sestřihovém místu genu pro pyruvátdehydrogenázu 4 (PDK4), zatímco u evropské populace nebyla souvislost nalezena. Další mutací spojenou s DCM a náhlým srdečním selháním je missense varianta genu pro titin, elastický protein nacházející se v sarkomeře příčně pruhované svaloviny, který se podílí jak na pasivní, tak aktivní kontraktilitě myokardu. Analýza mikroRNA (miRNA) ukázala u postižených dobrmanů rozdíly v expresi oproti zdravým zvířatům. Výsledky však nebyly statisticky významné, pravděpodobně z důvodu malé velikosti vzorku.

Irský vlkodav

Hlášená prevalence DCM u tohoto plemene kolísá mezi 24,2 a 29 %, přičemž samci jsou zatíženi více. Předpokládá se, že dědičnost není monogenního typu, ale je spíše smíšená, monogenně-polygenní, se zapojením alely závislé na pohlaví.

Kromě DCM bývají vlkodavové často postiženi i fibrilací síní (FiS). Byla prokázána souvislost mezi FiS a rozvojem DCM, nicméně FiS se může vyskytovat rovněž izolovaně, aniž by měla za následek DCM. Studie provedená u severoamerických irských vlkodavů identifikovala genetický podklad dědičnosti FiS s vysokou penetrancí a dominantním typem dědičnosti, dosud však nebyly odhaleny žádné konkrétní příčinné mutace. Dědičnost vázaná na chromosom X byla u FiS vyloučena, na rozdíl od DCM. Zvažována je polygenní dědičnost. K identifikaci lokusů zodpovědných za vznik FiS, k rozhodnutí, zda je FiS založena na monogenní, nebo polygenní dědičnosti, a k odhalení případných genů sdílených v etiopatogenezi FiS a DCM je potřeba provést další celogenomové asociační studie (GWAS).

Jedním z genů podezřelým ze spojitosti s rozvojem DCM byl na chromosom X vázaný gen TAZ pro myokardiální protein taffazin. Provedená studie však toto propojení neprokázala. Dvě genomové asociační studie prokázaly mnohočetné lokusy, které jsou spojené s vývojem DCM. Byly identifikovány jednonukleotidové polymorfismy (SNP), které souvisely s rozvojem DCM. Nicméně pouze 3 z 5 polymorfismů (na chromosomech 1, 21 a 37) identifikovaných u evropských irských vlkodavů byly nalezeny i u irských vlkodavů z Velké Británie a pouze 1 měl stejnou alelu spojenou s rozvojem onemocnění. Rozdíl může být dán odlišnostmi v genetickém pozadí těchto dvou populací. Obě studie však podpořily hypotézu, že se na rozvoji DCM podílí více genů a existují kauzální genetické faktory, které je potřeba identifikovat.

Novofundlandský pes

Prevalence DCM se u tohoto plemene pohybuje okolo 10 %. Analýza genomu rodiny novofundlandských psů z Velké Británie prokázala autosomálně dominantní způsob dědičnosti s neúplnou penetrancí. Celogenomovou vazebnou analýzou více než 200 markerů se však nepodařilo identifikovat žádnou vazbu. Stejně jako další studie 15 kandidátních genů neodhalila jejich souvislost s rozvojem DCM. Nicméně byly identifikovány některé zajímavé lokusy, ale bez celogenomového významu. Nezbytný je proto další výzkum.

Německá doga

Analýza rodokmenu amerických německých dog s DCM zjistila, že nemoc je děděna recesivně, s vazbou na pohlavní chromosom X. Bylo doporučeno vyřadit postižené jedince z chovu. Studie provedená v anglických chovech odhalila autosomálně dominantní dědičnost, ačkoliv polygenní dědičnost, pozorovanou u jiných plemen, nelze vyloučit. Zajímavým zjištěním byla abnormální exprese proteinů triadinu a kalstabinu 2, které jsou součástí srdečního ryanodinového receptoru. To vedlo k identifikaci kandidátních genů pro budoucí výzkum.

Portugalský vodní pes

U portugalských vodních psů byla identifikována juvenilní forma DCM postihující štěňata narozená zdravým rodičům. Na základě analýzy rodokmenu a genetických studií se předpokládá autosomálně recesivní vzorec dědičnosti.

Další plemena

U velšských špringršpanělů byla identifikována mutace v genu pro fosfolamban, která je spojena s DCM s dilatací levé komory, arytmiemi a špatnou systolickou funkcí a častým výskytem náhlé srdeční smrti. Mutace je výsledkem změny jediného páru bází, s dominantní dědičností a podezřením na vysoký stupeň penetrance.

DCM s časným nástupem u standardního knírače a velkého knírače je spojována s autosomálně recesivním způsobem dědičnosti v důsledku delece dvou párů bází, jejímž následkem je mutace proteinu zodpovědného za sestřih srdečních genů, včetně genu pro titin. Homozygotnost tohoto genu (RBM20) u standardního knírače silně korelovala s rozvojem DCM a o 80 % kratší délkou života.

   

Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory (ARVC)

ARVC, dříve „kardiomyopatie boxerů“, je porucha myokardu postihující jedince plemene boxer, která se projevuje fibrolipomatózní infiltrací kardiomyocytů, ventrikulárními extrasystolami a ventrikulární tachykardií.

Dědičnost je autosomálně dominantní s věkem podmíněnou penetrancí. U postižených jedinců bylo zjištěno několik odchylek s možnou vazbou na ARVC, jakými jsou snížená exprese srdečního ryanodinového receptorového proteinu (RyR2) a jeho mRNA, snížená exprese mRNA kalstabinu 2 nebo abnormality interkalárních disků, nicméně nebyly identifikovány žádné kauzativní genetické mutace.

GWAS odhalila u americké populace boxerů mutaci odpovědnou za sníženou produkci mRNA pro protein striatin. Mutace byla identifikována u 57 z 61 boxerů postižených ARVC (buď homozygotní, nebo heterozygotní), ale byla také nalezena u nepostižených kontrolních boxerů (všichni heterozygotní). Stejná mutace byla nalezena i u jedinců pocházejících z Velké Británie, nebyl však zaznamenán žádný významný rozdíl mezi postiženými a zdravými psy, což naznačuje, že tato mutace nevysvětluje výskyt ARVC u britské populace boxerů.

Bylo zjištěno, že všechny případy ARVC lze vysledovat zpět k populaci amerických boxerů, u kterých bylo toto onemocnění primárně popsáno. Pozadí nemoci je stejné u britských i amerických psů a mutace striatinu nejspíše není její příčinou, jelikož se vyskytuje u postižených i zdravých jedinců. Kromě toho někteří psi v postižené skupině mutaci striatinu neměli.

V humánní populaci se na etiopatogenezi ARVC podílejí autoprotilátky proti desmogleinu 2, které byly zaznamenány prakticky u všech pacientů s ARVC, zatímco chyběly téměř u všech s dalšími chorobami srdce, jako je DCM nebo hypertrofická kardiomyopatie (HCM). U boxerů tato souvislost prokázána nebyla a protilátky byly detekovány nejen u psů s ARVC, ale i s DCM, s myxomatózní chorobou mitrální chlopně (MMVD), a dokonce i u zdravých jedinců.

   

Další dědičné arytmogenní stavy

U rhodéských ridgebacků byla identifikována dědičná ventrikulární arytmie bez známek strukturálního onemocnění srdce, která byla spojena s mutací v genu QIL1. Předpokládá se autosomálně recesivní způsob dědičnosti, ačkoliv nebyl vyloučen autosomálně dominantní způsob dědičnosti s neúplnou penetrancí. Podobný chorobný proces byl identifikován u německých ovčáků bez známek základního strukturálního srdečního onemocnění. Analýza rodokmenu naznačuje defekt jednoho genu a/nebo polygenní dědičnost s neúplnou penetrancí.

  

Myxomatózní degenerace mitrální chlopně (MMVD)

MMVD je nejčastější příčinou městnavého srdečního selhání u psů. Onemocnění je charakterizováno progresivní degenerací obou atrioventrikulárních chlopní, postihuje však zejména mitrální chlopeň.

Podezření na familiární základ MMVD bylo vysloveno z důvodu časného rozvoje onemocnění a podobného věku nástupu u rodičů a potomků u predisponovaných plemen, mezi než patří kavalír king charles španěl, vipet, pudl, jezevčík, kokršpaněl a čivava. Teorii dědičnosti podporuje i úspěšnost šlechtitelského programu, kdy přísný výběr rodičů v chovech king charles španělů vedl k poklesu výskytu srdečního šelestu o 69  % a rizika prolapsu mitrální chlopně o 36 % ve srovnání s ostatními chovy.

Mezi skupinami zdravých, mírně a těžce postižených psů byly zaznamenány rozdíly v expresi řady genů a miRNA. Ačkoliv bylo provedeno několik genetických studií, zůstává znalost zapojení jednotlivých genetických variant nebo lokusů v patogenezi MMVD omezená. V podezření jsou mutace genu pro transportér 5-HT u maltézských psíků, geny v blízkosti genu pro myokardiální protein nebulette u jezevčíků nebo změny v expresi exosomové miRNA. Byly zaznamenány rozdíly v expresi určitých miRNA v různých stadiích onemocnění, čehož by bylo možné v budoucnu využít jako nástroje pro diagnostiku nebo monitorování progrese choroby a účinnosti léčby MMVD.

    

Subaortální stenóza (SAS)

SAS je běžné onemocnění psů velkých plemen, přičemž u některých dochází ke vzniku vazivového valu pod aortální chlopní, který vede k omezené ejekci z levé komory. Mezi nejvíce postiženými plemeny najdeme boxera, zlatého retrívra, novofundlandského psa, německého ovčáka a rotvajlera.

Vzhledem ke zvýšené prevalenci u těchto plemen bylo vysloveno podezření na genetický podklad nemoci. U rotvajlerů, zlatých retrívrů, bordeauxské dogy a bullmastifů byl popsán autosomálně recesivní způsob dědičnosti a u novofundlandského psa autosomálně dominantní. U postižených novofundlanďanů byla identifikována odlišná varianta genu pro protein PICALM (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein). Vzhledem k tomu, že tato varianta je přítomna u 80,6 % populace, předpokládá se, že dědičnost bude spíše polygenní než závislá na jedné variantě genu pro PICALM.

  

Dysplazie trikuspidální chlopně

Ke kongenitální dysplazii trikuspidální chlopně jsou predisponováni labradorský retrívr a bordeauxská doga. Ačkoliv nebyl identifikován lokus zodpovědný za vývoj nemoci, studie naznačují dědičný podklad a bylo vydáno doporučení nezařazovat postižená a jim blízce příbuzná zvířata do chovu.

  

Stenóza plicnice

Nejvyšší prevalence stenózy plicnice je hlášena u francouzského buldočka. Analýza rodokmenu naznačuje autosomálně recesivní typ dědičnosti. GWAS ukazuje na možné postižení chromosomu 34, kde leží dva geny zapojené do embryonálního vývoje srdce.

   

Závěr

Výzkum v oblasti genetiky srdečních onemocnění psů a koček odhalil mnoho mutací a genetických variant spojených s jejich etiopatogenezí, prohloubil chápání těchto chorob a umožnil vývoj genetických testů využitelných při screeningu. Mnohá z těchto onemocnění však mohou být polygenní povahy, mohou vykazovat neúplnou penetranci nebo se některé z mutací mohou vyskytovat jen v určitých populacích daného plemene. To vše vede k tomu, že k interpretaci těchto testů musíme přistupovat s opatrností.

   

(tom)

Zdroj: Dutton E., Keane M. Cardiology: genetics of canine heart disease. Vettimes, 2023 Jun. Dostupné na: www.vettimes.co.uk/article/cardiology-genetics-of-canine-heart-disease-cpdcardiology