Aktuální modality léčby atopické dermatitidy u psů a jejich bezpečnostní profil

Alergická (atopická) dermatitida u psů

Atopie je geneticky podmíněná predispozice k rozvoji alergických příznaků po opakované expozici alergenu. Mezi faktory, které často vedou k aktivaci a exacerbaci alergické reakce, patří ektoparazité, environmentální příčiny, často se sezónním výskytem (pyly, prach, spóry plísní…), kolonizace kožního povrchu bakteriemi nebo kvasinkami a další. Ve stanovení diagnózy hraje roli anamnéza (sezónnost příznaků, věk, plemenná a/nebo rodinná predispozice), klinické příznaky (pruritus reagující na kortikoidy, lokalizace kožních změn…), vyloučení dalších příčin, případně využití dalších diagnostických metod, jako jsou kožní biopsie, sérologické a kožní alergické testy.

Svědění jako nepříjemný symptom

Pruritus je častým klinickým příznakem alergických kožních onemocnění. U atopické dermatitidy je svědění zprostředkováno především velkou skupinou prozánětlivých a proalergických T_H2 cytokinů (např. interleukiny IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-31). Mnohé z těchto cytokinů se vážou na cytokinové receptory spojené s enzymy z rodiny Janusových kináz (JAK). Vazba těchto cytokinů na receptory aktivuje signální dráhu JAK-STAT, což vede k další produkci cytokinů. V nedávných studiích se ukázalo, že IL-31 hraje důležitou roli při svědění a zvýšené sérové ​​hladiny IL-31 byly nalezeny u mnoha atopických psů. Inhibice JAK oklacitinibem vede k přerušení buněčné signalizace, a tím k omezení zánětlivé reakce a svědění.

Obr.  Bludný kruh vzniku svědění a jeho přerušení pomocí oklacitinibu

Aktuální možnosti terapie atopické dermatitidy a pruritu

Mezi tradiční léky k terapii atopické dermatitidy patří kortikosteroidy (prednison, dexamethason). Jejich terapeutický efekt spočívá v protizánětlivém působení, stabilizují buněčné membrány, snižují produkci vazodilatačního bradykininu a omezují prostupnost cévní stěny, čímž snižují edematizaci tkání. Dalším terapeutikem je cyklosporin, inhibitor kalcineurinu, který tlumí produkci prozánětlivých cytokinů T lymfocyty. Mezi léky nové generace najdeme již zmiňovaný inhibitor JAK – oklacitinib.

Od uvedení oklacitinibu na trh bylo provedeno několik studií srovnávajících jeho účinnost s dalšími léky. Gadeyneová et al. porovnávali prednisolon a oklacitinib v doporučených dávkách a zjistili, že obě léčiva měla k podobně rychlý nástup účinků, pokud jde o snížení svědění a dermatitidy (již během 4 hodin). Little et al. srovnávali oklacitinib s cyklosporinem. Cyklosporin, který je schválen pro léčbu atopické dermatitidy psů, má nástup účinnosti až 4 týdny, zatímco u oklacitinibu je to několik hodin až 1 týden. Po 4 týdnech léčby oba léky prokázaly srovnatelnou efektivitu z hlediska tlumení klinických příznaků. Studie však zároveň ukázala, že cyklosporin způsobil 3× vyšší riziko rozvoje gastrointestinálních nežádoucích příhod (zvracení a průjem) ve srovnání s oklacitinibem.

Léčbu oklacitinibem je možné zahájit ihned, spolu s provedením alergického testu (na rozdíl od prednisolonu nedochází k žádné interferenci s výsledky kožních testů) nebo i před ním, případně spolu s odběrem vzorků na sérologické vyšetření. Velkou výhodou je − na rozdíl od kortikoidů − i možnost okamžitého ukončení léčby. Léčivo dostupné také ve formě ochucených žvýkacích tablet (Apoquel) je psy dobře přijímáno a lze ho využít pro jedince starší 12 měsíců již od hmotnosti 3 kg.

Jak je to s vedlejšími účinky?

Glukokortikoidy

Systémová léčba glukokortikoidy bývá spojena s predispozicí k infekci, imunosupresí a sníženou osmolalitou moči. Léčba glukokortikoidy byla dále spojena se zvýšeným rizikem infekce močových cest u psů s kožním onemocněním. Psi, kterým byl dlouhodobě podáván hydrokortison, vykazovali vedlejší účinky včetně ztenčení kůže a polyurie/polydipsie. Jiná studie uvádí vyšší míru chirurgických komplikací, průjmů a infekcí močových cest u psů s akutním výhřezem ploténky léčených dexamethasonem. U psů dostávajících dexamethason a methylprednisolon-acetát bylo také hlášeno zvýšené riziko hepatopatie.

Cyklosporin

Perorální léčba cyklosporinem bývá doprovázena řadou nežádoucích účinků; většina z nich, s výjimkou gastrointestinálních potíží, však naštěstí není častá. V rozsáhlé placebem kontrolované studii, ve které byl psům podáván ultramikronizovaný cyklosporin v průměrné dávce 5 mg/kg/den (schválená dávka pro atopii), byly v aktivně léčené skupině nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami zvracení (31 %), průjem (20 %), přetrvávající otitis externa (7 %), infekce močových cest (4 %), anorexie (3 %), letargie (2 %), gingivální hyperplazie (2 %) a lymfadenopatie (2 %). Nejčastější změny chemického složení séra zahrnovaly zvýšenou koncentraci kreatininu (8 %), hyperglobulinémii (6 %), hyperfosfatémii (5 %), hyperproteinémii (3 %), hypercholesterolémii (3 %), hypoalbuminémii (2 %), hypokalcémii (2 %) a zvýšenou koncentraci dusíku močoviny (2 %), ačkoliv pouze změny kreatininu, cholesterolu, vápníku a dusíku močoviny v krvi byly statisticky významné ve srovnání s výchozími koncentracemi.

Oklacitinib

Při terapii oklacitinibem byly v prvních 16 dnech pozorovány tyto časté nežádoucí příhody: průjem (2,3–4,6 %), zvracení (2,3–3,9 %), anorexie (1,4–2,6 %), nové kožní nebo podkožní boule (1,0–2,6 %), letargie (1,8–2,0 %), polydipsie (0,7–1,4 %). Po 16. dni se objevovaly velmi často (u > 10 % pacientů) pyodermie a nespecifické dermální boule; často (1–10 % pacientů) potom otitidy, zvracení, průjem, histiocytomy, záněty močového měchýře, kožní kvasinkové infekce, pododermatitidy, lipomy, polydipsie, lymfadenopatie, nevolnosti, zvýšení chuti k jídlu a agrese.

Byl pozorován růst střední hodnoty cholesterolu v séru a pokles střední hodnoty počtu leukocytů, který nebyl progresivní a ovlivnil počet všech bílých krvinek kromě lymfocytů. Všechny střední hodnoty však zůstaly v referenčním rozmezí. Pokles střední hodnoty počtu leukocytů, který se objevil u psů léčených oklacitinibem, nebyl progresivní a ovlivnil počet všech bílých krvinek (neutrofilů, eozinofilů i monocytů) kromě lymfocytů. Žádná z těchto patologických změn nebyla klinicky významná. Anémie a lymfom byly ve spontánních hlášeních zaznamenány velmi vzácně.

Oklacitinib – stejně jako cyklosporin a kortikosteroidy – utlumuje imunitní systém a může zvýšit náchylnost k infekcím a zhoršit neoplastické podmínky. Pacienti by proto měli být monitorováni pro možný vznik infekcí nebo neoplazie.

Závěr

Atopická dermatitida je komplexní onemocnění, které vyžaduje mnohostranný přístup. Výběr správného terapeutika závisí na mnoha faktorech. Moderní cílená léčba, jakou představuje například oklacitinib, se svou vysokou účinností a nízkou mírou vedlejších účinků rozšiřuje paletu našich terapeutických možností a přispívá ke zvýšení kvality života pacientů.

(tom)

Zdroje:
1. Hensel N., Hensel P. Oclacitinib: treating pruritus and beyond. Today’s Veterinary Practice, 2019 Nov/Dec. Dostupné na: https://todaysveterinarypractice.com/pharmacology/oclacitinib-treating-pruritus-and-beyond
2. SPC Apoquel. Dostupné na: www.uskvbl.cz/attachments/spc/0910f7c78024e66a.pdf
3. Gadeyne C., Little P., King, V. L. et al. Efficacy of oclacitinib (Apoquel^®) compared with prednisolone for the control of pruritus and clinical signs associated with allergic dermatitis in client-owned dogs in Australia. Vet Dermatol 2014; 25 (6): 512−518, e86, doi: 10.1111/vde.12166.
4. Little P. R., King V. L., Davis K. R. et al. A blinded, randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of oclacitinib and ciclosporin for the control of atopic dermatitis in client-owned dogs. Vet Dermatol 2015; 26 (1): 23−30, e7−e8, doi: 10.1111/vde.12186. 
5. Elkholly D. A., Brodbelt D. C., Church D. B. et al. Side effects to systemic glucocorticoid therapy in dogs under primary veterinary care in the UK. Front Vet Sci 2020; 7: 515, doi: 10.3389/fvets.2020.00515.
6. Archer T. M., Boothe D. M., Langston V. C. et al. Oral cyclosporine treatment in dogs: a review of the literature. J Vet Intern Med 2014; 28 (1): 1−20, doi: 10.1111/jvim.12265.