Jak účinně na bolest při osteoartritidě? Nepodceňujme nervový růstový faktor (NGF)

KOMERČNÍ SDĚLENÍ

Úvod

Osteoartritida (OA) postihuje nemalý počet psů i koček a je u nich zdrojem chronické bolesti. Taková bolest, při dlouhodobém pokračujícím tkáňovém poškození, bývá těžkým problémem a je nutné ji účinně léčit, protože výrazně zhoršuje kvalitu života zvířete (viz obr. 1). Cílem analgetické terapie by mělo být zajištění úlevy od bolesti nejen při fyzické aktivitě, ale také v klidu a spánku, a prodloužit tak odpočinkový interval.

Obr. 1  Dopady chronické bolesti na život zvířete

Role NGF v začarovaném kruhu bolesti...

Klíčovým mediátorem bolesti v kloubech postižených osteoartrózou je nervový růstový faktor (NGF). NGF patří do skupiny specifických proteinů, tzv. neurotrofinů (endogenních peptidových růstových faktorů), které ovlivňují růst, diferenciaci a přežívání neuronů i glií. NGF je u savců kriticky důležitý pro vývoj periferního senzorického a sympatického nervového systému, přičemž signalizace probíhá přes 2 receptory − specifický tyrosinkinázový receptor A (TrkA) a neurotrofinový receptor p75.

NGF má také nezastupitelnou roli v signální cestě bolesti. Pro zajímavost, lidé s genovou mutací pro NGF-β nebo TrkA necítí bolest. NGF je uvolňován zánětlivými buňkami jako odpověď na tkáňové poškození. U chronické formy OA se tak vyskytuje v synoviální tekutině ve zvýšeném množství. NGF po vazbě na receptory různými mechanismy zesiluje signalizaci bolesti a zároveň spouští produkci prozánětlivých mediátorů. Vzniká circulus vitiosus vedoucí k chronicitě potíží a progresi onemocnění (viz obr. 2).

Obr. 2  Cyklus bolesti a zánětlivých změn při osteoartritidě. Vlivem poškození dochází k uvolňování prozánětlivých mediátorů z nervových zakončení v samotném kloubů, dostavují se silnější projevy zánětu a postižení známé jako neurogenní zánět. NGF a neurogenní zánět způsobují v kloubu tvorbu dalších cév a pučení neuronů, což jsou procesy zvyšující celkovou senzitivitu kloubů.

... a monoklonální protilátky jako východisko

Účinným východiskem z tohoto začarovaného kruhu je zabránit vazbě NGF na receptory na neuronech, buňkách imunitního systému i dalších typech buněk (viz obr. 3). Takovou schopnost mají monoklonální protilátky − bedinvetmab (specialita Librela u psů) a frunevetmab (ve specialitě Solensia u koček). Ty fungují stejně jako přirozeně se vyskytující protilátky a jsou i stejně vylučovány. Nemalým bonusem je tak minimální působení na játra, ledviny, funkci GIT a nedochází ani k interakci s jinými léčivy. 

Obr. 3  Blokace vazby NGF na receptory daných buněk díky monoklonálním protilátkám a následné přerušení „bludného kruhu“. Poškození chondrocytů vede k uvolňování zánětlivých mediátorů, degradačních produktů a matrixových metaloproteináz. Zánětlivé mediátory pak vyvolávají synovitidu, což má za následek uvolňování dalších zánětlivých mediátorů, které aktivují periferní nervy; bolestivé signály postupují do dorzálního kořene míchy a nakonec do mozku, kde dochází ke vnímání bolesti. Monoklonální protilátky tento kruh přetínají.

Závěr

Farmakoterapie je v případě osteoartritidy nezastupitelná, nicméně tradiční používání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) s sebou nese riziko řady závažných nežádoucích účinků, které významně limitují možnosti dlouhodobé léčby. Použití monoklonálních protilátek proti NGF nejen snižuje bolest, ale také celkově omezuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, dalšího NGF a přispívá k potlačení neurogenního zánětu, a to s velmi příznivým a stabilním bezpečnostním profilem.

(kata)

Zdroje:
1. Librela. Nová éra v terapii bolesti. Zoetis, 2022. Dostupné na: www2.zoetis.cz/produkty-a-služby/společenská-zvířata/librela
2. Librela přináší psům více času na hraní. Zoetis, 2021. Dostupné na: www.zoetis.cz/_locale-assets/pdf/librela_brozura_ehf1vw.pdf
3. Solensia. První a jediný přípravek na bázi monoklonálních protilátek určený k terapii bolestí při osteoartritidě. Zoetis, 2022. Dostupné na: https://www2.zoetis.cz/produkty-a-služby/společenská-zvířata/solensia
4. Nová éra v terapii bolesti pro psy s osteoartritidou. veterinární-lékaři.cz, 2021 Mar 30. Dostupné na: www.veterinarni-lekari.cz/novinky/nova-era-v-terapii-bolesti-pro-psy-s-osteoartritidou-126534
5. Dietz B. W., Nakamura M. C., Bell M. T., Lane N. E. Targeting nerve growth factor for pain management in osteoarthritis − clinical efficacy and safety. Rheum Dis Clin North Am 2021; 47 (2): 181−195, doi: 10.1016/j.rdc.2020.12.003. 
6. Lane N., Corr M. Anti-NGF treatments for pain − two steps forward, one step back? Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 76–78, doi: 10.1038/nrrheum.2016.224.
7. Managing osteoarthritis with monoclonal antibodies. A promising new treatment. College of Veterinary Medicine, Cornell University. Dostupné na: www.vet.cornell.edu/departments-centers-and-institutes/riney-canine-health-center/health-info/managing-osteoarthritis-monoclonal-antibodies
8. Dlouhá J., Havlíková J., Marek O. Léčba chronické bolesti. Medicína pro praxi 2002; 12: 578−581.